La proteína codificada por este gen forma parte de la familia de las oncoproteínas RAS (HRAS, NRAS y KRAS). De las tres, KRAS es maldita, ya que se encuentra mutada de forma más frecuente en el cáncer: está presente en aproximadamente 1 de cada 4 pacientes.
DIARIO DEL HUILA, SALUD
Familia de genes que elaboran proteínas que participan en las vías de señalización celular que controlan la multiplicación y destrucción de las células. Se encuentran formas mutadas del gen RAS en algunos tipos de cáncer. Es posible que estos cambios hagan que las células cancerosas se multipliquen y se diseminen por el cuerpo. Los miembros de la familia de genes RAS incluyen KRAS, HRAS y NRAS. También se llama familia de genes RAS.
Una célula tumoral se puede formar por una mutación en un protooncogén -gen que en su estado normal regula el crecimiento y la división celulares- que se convierte en un oncogén.
El plan perfecto sería que el sistema inmunitario detecta esa célula mutada y es capaz de eliminarla, o si la propia célula localiza el error y se suicida, no supondrá ninguna amenaza.
Pero si a esa mutación se suman otros cambios en el genoma de la célula que bloquean la apoptosis o suicidio celular, y le permiten pasar inadvertida para el sistema inmunitario, surgirá un cáncer.
Uno de los oncogenes que se encuentra frecuentemente mutado en varios tumores, incluyendo el cáncer de pulmón, colorrectal o de páncreas, es el KRAS (abreviación de oncogén homólogo al virus Kirsten de sarcoma de rata).
La proteína ‘maldita’
De las tres, KRAS es maldita, ya que se encuentra mutada de forma más frecuente en el cáncer: está presente en aproximadamente 1 de cada 4 pacientes.
Por este motivo ha sido uno de los principales objetivos terapéuticos en la lucha contra esta enfermedad desde su descubrimiento en 1982.
Las mutaciones en la proteína KRAS se concentran en una de sus moléculas constituyentes, el aminoácido 12 -aunque también puede darse en el 13 y el 61-, y desencadenan la activación permanente de la proteína.
Como consecuencia, se activan más de 10 cascadas de señalización implicadas en la proliferación tumoral y la metástasis.
Desde su hallazgo se han estudiado múltiples estrategias para intentar bloquear la actividad de KRAS mutada, pero hacerlo de forma directa ha mostrado una gran complejidad, tanto por las propias características de la proteína como por la elevada toxicidad generada por los fármacos.
Por eso, la aprobación de inhibidores de KRAS como tratamientos se ha hecho esperar cuatro décadas.
Primeros fármacos
El primer inhibidor de KRAS recibió aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) en mayo del 2021 el cual actúa específicamente frente a la mutación KRASG12C para el tratamiento del cáncer de pulmón y lleva el nombre comercial de Sotorasib (AMG510).
Para enero del 2022 la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) daba también su visto bueno al Sotorasib.
Además, la FDA está evaluando la aprobación de otro inhibidor frente a la misma mutación, el Adagrasib (MRTX 849), que podría ser comercializado en breve.
La mutación G12C (que consiste en el cambio del aminoácido glicina en la posición 12 por una cisteína) es la más frecuente en los pacientes de cáncer de pulmón no microcítico con KRAS mutado, que representan aproximadamente el 13% del total de pacientes con este tipo de cáncer.
También está presente en algunos enfermos con cáncer colorrectal y de páncreas, aunque en un porcentaje mucho menor.
Más de un centenar de ensayos clínicos en pacientes con cáncer de pulmón y colorrectal existen en la actualidad para probar fármacos que bloqueen KRAS o las proteínas relacionadas con su actividad.
Una de las dianas relevantes para frenar el efecto de esta oncoproteína es el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), que es el mitógeno responsable de la activación de KRAS. O, dicho de otro modo, la señal que enciende la proteína.
A pesar de que la proteína KRAS mutada ha sido un objetivo difícil desde el punto de vista farmacológico -e incluso considerada inaccesible durante varias décadas-, proteínas relacionadas con su activación han sido objeto de numerosos estudios como dianas alternativas y más asequibles.
Bloquear las proteínas que participan en la señalización de KRAS puede tener efectos secundarios importantes, ya que estas proteínas son relevantes también en otros procesos fisiológicos.
